London belvárosában, Paddingtonban született. Szülei színházi emberek: édesanyja, Phyllida Law színésznő (anya és lánya együtt szerepelt az Alan Rickman rendezte Téli vendégben), édesapja Eric Norman Thompson színész-rendező. Annak ellenére, hogy filmjeiben túlnyomórészt megfontolt és határozott nőket játszik, a valóságban a komika szerepe áll legközelebb szívéhez. Szarkasztikus megjegyzései és aranyköpései megannyi fogadást, interjút és más protokolláris eseményt mentettek már meg a teljes unalomba fulladástól. Thompson már egyetemi évei alatt a humorából és a humornak élt. Tagja, majd később alelnöke lett a Cambridge-ben működő Footlights Klubnak (az elnök ebben az időben Hugh Laurie volt), mely revü- és kabaréműsok színrevitelével vált ismertté. Mivel a Footlights tagsága szinte teljes egészében férfiakból állt, Thompson vezetői kinevezése nem akármilyen fegyverténynek számított. A Footlightsnál eltöltött évek nemcsak szakmailag, emberileg is sokat jelentettek a színésznőnek. Hugh Laurie-hoz és Stephen Fryhoz, napjaink legismertebb brit komikusaihoz fűződő szoros kapcsolata innen datálódik. Pontosan tíz évvel azután, hogy a cambridge-i korszak lezárult, Thompson összehívta a régi csapatot, és barátságuk történetéből megszületett a Szilveszteri durranások című keserédes vígjáték, melyben Thompson, Fry, Laurie és Kenneth Branagh játszották a főszerepet. A rendezést Branagh vállalta, aki ugyan nem volt jelen a cambridge-i években, de Thompson férjeként sokat tudott a társaság múltjáról. A film forgatásakor Thompson és Branagh már három éve házasok voltak. A magánéletben és a filmvásznon egyaránt összeszokott párost alkottak. Sikeres filmek sora fűződött nevükhöz. A forgatás során persze még egyikük sem sejtette, hogy következő munkájuk, a Sok hűhó semmiért utolsó közös filmjük lesz. A két Oscar-díjjal és két Golden Globe-bal jutalmazott színésznő 1996-ban bejelentette: férje és ő külön költöztek. Thompson azóta Greg Wise-zal, Értelem és érzelem-beli partnerével osztja meg otthonát.